Cuaderno 5 · Introducción al caso: cáncer de mama, pCR y la imagen

Qué queremos predecir, por qué importa y qué hay dentro de una resonancia

Universidad Alfonso X el Sabio · Tema 2

Antes de construir ninguna red neuronal hay que entender el problema médico. Este cuaderno es la introducción al caso y va de lo clínico a lo técnico:

Cómo ver las animaciones 🎬: pulsa ▶, o usa los botones de paso para ir fotograma a fotograma. Cada una lleva antes una explicación de qué vas a ver y después un resumen de lo que hay que llevarse.

⚠️ Uso educativo. Este material explica un problema de investigación. No sirve para diagnosticar ni para decidir un tratamiento. Los esquemas clínicos están simplificados.

La paciente que vamos a seguir

Para explicar la imagen usamos una paciente real del dataset en la que el tumor se ve con claridad: la hemos elegido por eso, para enseñar, no al azar. Leemos sus cortes y, en cada uno, localizamos de forma aproximada la zona que más capta contraste dentro de la mama (el dataset no trae el contorno exacto del tumor).

0. El caso entero, de un vistazo

Esta ilustración, de la documentación del caso, resume la historia de dos pacientes: la resonancia del principio, la quimioterapia, la pieza quirúrgica analizada al microscopio y el resultado: respuesta completa (✔) o enfermedad residual (✘).

0.1. Nuestro problema, en 8 viñetas

Pulsa ▶. Cada viñeta se enciende con una frase arriba. Fíjate en la flecha verde del final: el reto es usar la imagen de antes (viñeta 2) para anticipar un resultado que solo se conoce meses después (viñeta 7).

1. El cáncer de mama y cómo se diagnostica

Qué es

La mama está formada sobre todo por grasa y por tejido fibroglandular: las glándulas que producen leche (lobulillos) y los conductos que la llevan al pezón. El cáncer de mama aparece cuando células de esos conductos o lobulillos crecen sin control. Si rompen la pared del conducto e invaden el tejido de alrededor, se habla de carcinoma invasivo; si siguen dentro, de carcinoma in situ.

Es el cáncer más frecuente en mujeres: aproximadamente 1 de cada 8 lo tendrá a lo largo de su vida.

El camino del diagnóstico

El subtipo: la biología del tumor

En la biopsia se mira si las células tienen ciertas «antenas» (receptores) en su superficie. Eso define el subtipo, que cambia el tratamiento y, como veremos, la probabilidad de responder:

En patients.csv están el subtipo de cada paciente (HR_HER2_STATUS) y su edad.

2. La quimioterapia antes de operar y qué es la pCR

En muchas pacientes, sobre todo con tumores grandes o de subtipos agresivos (triple negativo, HER2+), el tratamiento no empieza por la cirugía, sino por la quimioterapia neoadyuvante: medicación antes de operar, durante varios meses. Tiene dos ventajas: puede reducir el tumor (y permitir una cirugía menor) y deja ver cómo responde el tumor al tratamiento.

Después se opera, y el patólogo analiza al microscopio todo el tejido extirpado, de la mama y de los ganglios de la axila. Ahí nace la etiqueta de nuestro problema:

pCR (respuesta patológica completa): tras la quimioterapia neoadyuvante, no queda carcinoma invasivo ni en la mama ni en los ganglios axilares (en nomenclatura patológica, ypT0/is ypN0; puede quedar carcinoma in situ).

• pCR = 1: el tratamiento ha eliminado todo el cáncer invasivo visible al microscopio.
• pCR = 0: queda enfermedad residual.

2.1. Dos pacientes, el mismo tratamiento

Qué vas a ver: dos líneas de tiempo. El círculo oscuro dentro de la mama es el tumor. Durante los ciclos de quimioterapia encoge: en la paciente A desaparece; en la B no del todo. La flecha naranja marca cuándo queremos predecir (al diagnóstico) y la verde, cuándo se conoce la respuesta (tras la cirugía).

Lo que hay que llevarse: la pCR no se ve en la imagen del principio: es un resultado que se conoce meses después, al microscopio. Nuestra red intentará anticiparlo con la resonancia tomada antes del tratamiento.

3. Por qué la pCR es tan importante

1. Dice mucho del pronóstico. Las pacientes que alcanzan pCR tienen, en conjunto, mejor supervivencia libre de enfermedad y mejor supervivencia global que las que tienen enfermedad residual. La asociación es especialmente fuerte en los tumores triple negativos y HER2+, y más débil en los HR+/HER2− (análisis agrupado CTNeoBC, Cortazar et al., The Lancet, 2014).

2. Se usa para evaluar tratamientos. Se conoce en meses, no en años, así que se usa como objetivo en ensayos clínicos. I-SPY 2, de donde vienen muchas imágenes de este dataset, es un ensayo que usa la pCR para decidir qué fármacos avanzan.

3. Cambia lo que se hace después. Si queda enfermedad residual, en algunos subtipos se añade tratamiento tras la cirugía (por ejemplo, en los ensayos CREATE-X, con tumores HER2−, y KATHERINE, con HER2+, eso mejoró los resultados).

4. Por eso interesaría predecirla antes. Saber pronto qué paciente probablemente no responderá permitiría, en teoría, cambiar de estrategia a tiempo. Hoy es un problema de investigación: ningún modelo sustituye a la anatomía patológica.

3.1. Qué dicen nuestros datos

Qué vas a ver: a la izquierda, 100 cuadraditos que representan a 100 pacientes; los verdes son las que alcanzan pCR. A la derecha, la proporción de pCR por subtipo. Las cifras salen del dataset (patients.csv, parte de entrenamiento), no de un libro.

Lo que hay que llevarse:

• Solo 3 de cada 10 pacientes alcanzan pCR: las clases están desbalanceadas. Un modelo que dijera siempre «no» acertaría el 71 % sin haber aprendido nada.
• El subtipo cambia muchísimo la respuesta (del 14 % al 43 %).
• Las tres cohortes (spy1, spy2, duke) tienen proporciones distintas: es un posible sesgo que habrá que vigilar.

4. Cómo se lee una resonancia de mama, y dónde está el tumor

Antes de pedirle nada a una red, hay que saber qué hay en la imagen.

4.1. Leer un corte, paso a paso

Qué vas a ver: el corte central de nuestra paciente y, a la derecha, una explicación que cambia en cada fotograma. Recorremos, en orden: qué tipo de imagen es, el aire, la piel, el lado del tórax, el interior de la mama, qué pasa al inyectar el contraste, dónde está el tumor y por qué no todo lo que brilla es tumor.

Es mejor verla fotograma a fotograma con los botones de paso.

Lo que hay que llevarse:

• Cada imagen es una rebanada horizontal de la mama, con la paciente boca abajo.
• Sin contraste (PRE) el tumor apenas se distingue. Con contraste (EARLY) se ilumina, porque tiene muchos vasos.
• La resta EARLY − PRE marca lo que ha captado contraste. Pero también capta el tórax (corazón, vasos): brillar no es lo mismo que ser tumor.
• La imagen dice dónde está el tumor y cómo capta. No dice si responderá a la quimioterapia: eso es lo que queremos anticipar.

5. Qué son la «intensidad» y el «tiempo» en la imagen

Intensidad

Intensidad es, simplemente, lo brillante que se ve un píxel. En nuestras imágenes es un número entre 0 (negro) y 1 (blanco). En resonancia, un tejido brilla más o menos según su composición y, sobre todo aquí, según cuánto contraste ha llegado a él.

Tiempo

La resonancia de mama con contraste (DCE-RM, dynamic contrast-enhanced) no es una foto: son varias fotos seguidas del mismo sitio.

1. Se hace una imagen antes de inyectar nada: PRE.
2. Se inyecta por una vena un contraste (gadolinio), que viaja con la sangre.
3. Se repiten imágenes pasados unos minutos. En el dataset hay dos: EARLY (temprana) y LATE (tardía). En protocolos como el de I-SPY, aproximadamente a los 2-3 y a los 7-8 minutos; cada hospital puede usar tiempos algo distintos.

Así que PRE, EARLY y LATE son el mismo corte en tres momentos. Lo que cambia de una a otra es cuánto brilla cada píxel con el paso del tiempo.

5.1. Un píxel del tumor y un píxel normal

Qué vas a ver:

• Izquierda: el corte, cambiando de PRE a EARLY y a LATE, con dos puntos: A (rojo) en el tumor y B (azul) en tejido normal.
• Centro: los números reales de los píxeles alrededor de A. Así se ve que la intensidad es literalmente un número.
• Derecha: la intensidad de A y de B en los tres momentos.

Lo que hay que llevarse: el tumor (A) sube mucho al llegar el contraste; el tejido normal (B) casi no cambia. Esa diferencia en el tiempo es la principal pista de la imagen. Por eso a la red le daremos las tres fases juntas.

(Si ves que A llega a 1,00, es porque la escala del dataset satura: 1 es el máximo brillo representable.)

5.2. Las formas de la curva

Los radiólogos se fijan en cómo evoluciona la intensidad de una lesión. Hay tres formas típicas:

• Tipo I, persistente: sigue subiendo. Más típica de lesiones benignas.
• Tipo II, meseta: sube y se estanca.
• Tipo III, lavado (washout): sube muy deprisa y luego baja. Más sospechosa de malignidad.

Qué vas a ver: a la izquierda, un esquema de las tres curvas dibujándose (no son datos de pacientes). A la derecha, lo que tenemos de verdad en el dataset para los puntos A y B: solo tres valores, PRE, EARLY y LATE. Con tres puntos no se dibuja la curva entera, pero sí se ve si sube, se mantiene o baja.

6. Qué es un corte y por qué hay muchos por paciente

La resonancia no es una imagen plana: es un volumen en 3D. El ordenador lo guarda como una pila de rebanadas horizontales, igual que un pan de molde cortado. Cada rebanada es un corte, y su posición es la altura z.

• Un volumen completo tiene más de cien cortes. El dataset guarda unos 10 por paciente, los que atraviesan el tumor.
• Cada corte tiene sus tres fases (PRE, EARLY, LATE).
• Todos los cortes de una paciente comparten su etiqueta pCR: la pCR es de la paciente, no del corte.

6.1. La mama vista de lado y sus cortes

Qué vas a ver:

• Izquierda: un esquema de la mama vista de lado, apoyada en el tórax, con el tumor dentro. Las líneas son los cortes; la naranja es el actual.
• Centro y derecha: el corte real a esa altura (EARLY y la resta EARLY − PRE), con la zona del tumor en contorno.

Mira cómo el tumor cambia de tamaño y de forma al subir y bajar.

Lo que hay que llevarse: la red verá cortes sueltos, cada uno con sus 3 fases, pero la decisión final es por paciente. Por eso, más adelante, habrá que juntar las predicciones de todos sus cortes, y separar los datos por paciente, nunca por corte.

7. El tratamiento de la imagen

Lo que ya viene hecho en el dataset

Las resonancias originales son volúmenes médicos con tamaños, resoluciones y escalas distintas según el hospital. Para este caso ya se han preparado así:

• Cada fase de cada corte es un PNG en gris de 8 bits, de 256×256.
• Las tres fases de una paciente comparten la misma escala de brillo: se pueden comparar y restar.
• Se han elegido unos 10 cortes por paciente: en I-SPY, donde el tumor es más grande; en Duke, los centrales del tumor. Las cohortes se procesaron de forma distinta, y eso es una fuente de sesgo.

Lo que hacemos nosotros

7.1. La cadena, con nuestro corte

Qué vas a ver: 8 fotogramas, uno por paso de la tabla, con las imágenes antes y después y, en algunos, el histograma de valores. Fíjate sobre todo en el paso 7: aparecen «realces» fantasma que no existen.

8. Convoluciones con distintos kernels

Un kernel (o filtro) es una tablita de números, por ejemplo de 3×3. La convolución lo va poniendo encima de cada píxel de la imagen, multiplica cada número del kernel por el píxel que tiene debajo, suma los 9 productos y escribe el resultado en ese píxel de una imagen nueva.

El cálculo es siempre el mismo. Lo que cambia es el kernel, y con él lo que se resalta. Una red neuronal convolucional es, en el fondo, muchos kernels cuyos números aprende sola.

8.1. Kernels de 3×3 sobre la fase EARLY

Qué vas a ver:

• Izquierda: la fase EARLY de nuestro corte (siempre la misma).
• Centro: el kernel, con sus 9 números. Va transformándose poco a poco de un kernel a otro.
• Derecha: la imagen que sale de la convolución con ese kernel.
• Texto: el nombre del kernel, cuánto suman sus números y qué resalta.

Pista para leerlo: si los 9 números suman 0, el kernel ignora el brillo y solo ve cambios (bordes), en rojo y azul según el signo. Si suman 1, la imagen se sigue pareciendo a la original.

8.2. ¿Cómo pasan 3 imágenes a ser 1?

En la red, la primera convolución no recibe una imagen, sino las 3 fases a la vez. ¿Cómo sale una imagen de tres? Así:

1. El kernel no tiene una capa de 3×3: tiene 3 capas, una para cada fase (27 números).
2. Cada capa hace una convolución normal con su fase: la capa PRE con la imagen PRE, la capa EARLY con la EARLY, la capa LATE con la LATE. Salen 3 «aportaciones».
3. Las 3 aportaciones se suman píxel a píxel: sale una sola imagen.

Por ejemplo, con −1 en la capa PRE, +1 en la capa EARLY y 0 en la capa LATE, el resultado es EARLY − PRE: el kernel ha aprendido a medir el cambio en el tiempo.

Qué vas a ver: el primer kernel se construye en 4 pasos (las fases, las capas, las 3 aportaciones y la suma), con las flechas y los signos + y =. Después pasan otros cinco kernels de golpe, con su explicación debajo.

Lo que hay que llevarse: un kernel de la primera capa mezcla las tres fases en una imagen. Según sus 27 números puede copiar una fase, promediarlas (y perder el tiempo) o restarlas (y medir el cambio). Nadie elige esos números en la red de verdad: los aprende al entrenar.

9. Del bloque 1 al bloque 2

Una red convolucional se organiza en bloques. Cada bloque tiene varios kernels, y cada kernel produce un mapa (una imagen que dice dónde encontró «lo suyo»). Lo importante:

El bloque 2 no ve la resonancia. Ve los mapas que salen del bloque 1, y los combina.

Para entenderlo sin perderse, construimos una red de juguete con kernels que ya conocemos:

Bloque 2: un solo filtro que suma los 4 mapas con estos pesos: +1,0 (realce), +0,6 (bordes), +0,8 (lavado) y −0,4 (brillo). En palabras: «zona que capta contraste, con borde y con lavado, que no sea simplemente brillante».

9.1. Paso a paso

Qué vas a ver, en 8 fotogramas:

1. Entra el corte (sus 3 fases).
2. a 5. Cada filtro del bloque 1, con sus 3 capas arriba, produce su mapa (fila del medio). Se van acumulando.
3. ReLU y MaxPool: lo negativo se apaga y los mapas se reducen a la mitad.
4. El bloque 2 da un peso a cada mapa (verde suma, rojo resta).
5. La salida del bloque 2: la suma de los 4 mapas con sus pesos.

Lo que hay que llevarse: la salida del bloque 2 brilla donde coinciden los mapas con peso positivo. Es una idea más compleja que la de cualquier filtro del bloque 1 por separado. Así es como una red construye, bloque a bloque, detectores cada vez más elaborados.

9.2. ¿Y si cambiamos un filtro del bloque 1?

Ahora dejamos el bloque 2 igual y cambiamos solo el filtro 0 del bloque 1. Si el bloque 2 depende de lo que le llega, su salida debería cambiar.

Qué vas a ver:

• Arriba: los 27 números del filtro 0, que se transforman poco a poco en otro filtro, con su nombre y qué implica.
• En medio: los 4 mapas del bloque 1. Solo cambia el primero (en naranja).
• Abajo: la salida del bloque 2 de referencia (con el realce), la salida ahora y la diferencia (rojo = aparece, azul = desaparece).

✋ Predice antes de pulsar: si el filtro 0 deja de calcular el realce y pasa a difuminar la imagen, ¿qué le pasará a la zona del tumor en el bloque 2?

Lo que hay que llevarse:

• Cambiar 27 números de un filtro del bloque 1 cambia la salida del bloque 2 en toda la imagen.
• Si el bloque 1 pierde la información del contraste, el bloque 2 no puede recuperarla: solo combina lo que le llega.
• Por eso los primeros filtros son tan importantes, y por eso el orden de las fases tiene que ser siempre el mismo.

🧪 Prueba tú: cambia PESOS_BLOQUE2 (por ejemplo, el del lavado a 0 o el del brillo a +1) y vuelve a ejecutar las dos celdas de animación.

Resumen de la clase

Preguntas para abrir el debate

1. ¿Por qué no basta con medir el tamaño del tumor en la resonancia para predecir la pCR?
2. Si el modelo acertara mucho en HR+/HER2− solo diciendo «no pCR», ¿sería un buen modelo? ¿Cómo lo detectarías?
3. Las cohortes se procesaron de forma distinta. ¿Cómo podría la red aprender «de qué hospital viene la imagen» en lugar de «si habrá pCR»?
4. ¿Qué información útil para predecir la pCR no está en la imagen?

Siguientes cuadernos: CNN_2_resonancias_mama.ipynb (la red recorriendo una resonancia) y CNN_3_resonancias_arquitectura.ipynb (3 canales, N cortes por paciente y la arquitectura línea a línea).